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A mediadios del siglo XVIII un sacerdote mercedario, el Padre Miguel Sánchez, encontró en su convento una lámina de la Virgen de Guadalupe. Salió de los claustros para adquirir un marco para la misma, y ese marco de madera tallada se lo ofreció en la puerta del convento una mujer de pobre aspecto. Como era lo que necesitaba, lo compró y allí colocó la imagen. Su labor no terminó allí sino que la llevó al oratorio de los Setúbal. A partir de entonces comienza la veneración a Nuestra Señora de Guadalupe en Santa Fe. Francisco Javier de la Rosa, apodado el ‘ermitaño’, comienza a construir un nuevo oratorio dedicado a la Virgen de Guadalupe, el 4 de octubre de 1.779 y al año siguiente ya estaba en condiciones de ser usado. El ermitaño murió a fines del siglo XVIII, pero la devoción santafesina no decae. Esta devoción popular fue descubierta y valorada por el primer Obispo de Santa Fe, Mons. Boneo, quien pidió al Papa que la Virgen de Guadalupe fuera la Patrona de la Diócesis. En estas circunstancias convoca la primera Peregrinación oficial que se llevó a cabo el 14 de octubre de 1.900 (aunque desde mucho antes se venían realizando otras). Como la primitiva capilla quedaba pequeña, en 1.904 comienzan los trabajos para construir el actual santuario, el cual es inaugurado el 8 de mayo de 1.910. El mismo Mons. Boneo crea la Parroquia de Nuestra Señora de Guadalupe el 19 de septiembre de 1.918. El Papa Pío XI concedió la Coronación Pontificia de esta imagen, debido a la gran veneración por parte del pueblo fiel, lo cual se realizó en la Peregrinación del 22 de abril de 1.928.